BLOG FAMILIA GA1

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Acerca del blog Familia GA1

El día a día desde que llega el diagnóstico es una continua lluvia de cuestiones que desconocemos. Vamos a conseguir poco a poco ir respondiendo a nuestras preguntas.
La dieta, la adolescencia, las vacunas, los medicamentos....

Arginina, ¿sí o no?

MedicaciónPosted by Beatriz Casado Tue, October 23, 2018 10:53:01

Entre los centros de referencia existen distintos puntos de vista a la hora de recetar o no arginina, unos optan por no darla nunca, otros sólo durante el tratamiento de emergencia y otros a diario. He revisado todo lo publicado al respecto y aquí os lo resumo para que cada uno después saque sus propias conclusiones.

1- Flynn N.E. et al, The metabolic basis of arginine nutrition and pharmacotherapy. Biomed Pharmacother 56(2002)427-438

La arginina es un aminoácido semi-esencial, esto significa que en adultos sanos lo produce el propio cuerpo pero se cree que en recién nacidos y en algunas situaciones especiales como traumatismos importantes o infecciones debe ser ingerida a través de la dieta.

La arginina fundamentalmente sirve para producir óxido nítrico, que es un vasodilatador muy potente. Por esa razón la sobredosis de arginina produce hipotensión arterial y trastornos gastrointestinales como vómitos o diarrea.

Dosis hasta de 9g al día por vía oral (en adultos) son seguras y no producen ninguno de estos efectos adversos.

2-Kölker S. et al, Lysine intake and neurotoxicity in glutaric aciduria tye 1: towards a rationale for therapy? Brain. 129 (2006).

La barrera hematoencefálica es casi impermeable a los ácidos dicaboxílicos (ácido glutárico e hidroxiglutárico). La barrera hematoencefálica es una membrana que recubre el cerebro y la médula espinal (Sistema nervioso central

En modelos animales (ratones y murciélagos de la fruta) se ha visto que el déficit exclusivamente hepático de Glutaril-CoA-Deshidrogenasa (GCDH) no produce daño neurológico, debe existir a la vez un déficit de ese enzima en el sistema nervioso central.

3-Kölker et al, The aetiology of neurological complications of organic acidaemias-A role for the blood-brain barrier. J Inherit Metab Dis. 29(2006)701-704

La barrera hematoencefálica aísla el sistema nervioso central del resto de la circulación sanguínea, por tanto los ácidos orgánicos (Glutárico e hidroxiglutárico) que producen el daño neurológico en la aciduria glutárica no pasan desde la sangre al cerebro sino que se producen directamente en el cerebro. Esto tiene 2 consecuencias importantes en el tratamiento de la enfermedad:

- Es esencial limitar el paso al sistema nervioso central de lo que produce los ácidos orgánicos, es decir la lisina. El objetivo principal del tratamiento debe ser que no pase lisina al cerebro, no detoxificar los ácidos orgánicos que están en la sangre.

- No hay concordancia entre los niveles en sangre y orina de ácidos orgánicos y los niveles intracerebrales. Se ha visto que la concentración de estos ácidos en tejido cerebral en pacientes no tratados es hasta 1000 veces superior que en la sangre y es idéntica en altos y bajos excretores. Incluso en líquido cefalorraquídeo la concentración de los ácidos orgánicos es menor que en tejido cerebral, por lo tanto no se puede medir ni siquiera haciendo una punción lumbar. Esto quiere decir que las analíticas de sangre y orina pueden dar una idea de lo que está ocurriendo a nivel cerebral pero no es muy exacta.

Se ha comprobado que los pacientes que toman fórmula exenta en lisina y baja en triptófano además de hacer una dieta baja en proteínas tienen mejor evolución neurológica que los que sólo hacen la dieta y no toman fórmula. La explicación de esto puede ser que aumentan los niveles en sangre de otros aminoácidos como la arginina que utilizan el mismo transportador para atravesar la barrera hematoencefálica, y por tanto compiten con la lisina.

4-Sauer S. et al, Therapeutic modulation of cerebral L-lysine metabolism ina a mouse model for glutaric aciduria type 1. Brain. 134(2011)157-170

Arginina y lisina utilizan el mismo transportador, la misma “puerta” (llamado sistema Y+) para entrar en el sistema nervioso central, esto quiere decir que cuanta más arginina haya en la sangre más posibilidades hay de que pase arginina al cerebro en vez de lisina (ambos aminoácidos compiten por pasar por la puerta)

En este estudio utilizan un modelo animal (un ratón con GA-1) para comprobar que la dieta baja en lisina y suplementada en arginina reduce la concentración cerebral de ácidos orgánicos, más que la dieta baja en lisina por sí sola.

5-Strauss K. et al, Safety, efficacy an physiological actions of a lysine-free, arginine rich formula to treat glutaryl-coA dehydrogenase deficiency: focus on cerebral amino acid influx. Molecular Genetics and Metabolism, 104(2011)93-106

En este estudio comparan 2 grupos de pacientes, el primero son pacientes que sólo han llevado una dieta hipoproteica y el segundo pacientes que además de la dieta toman fórmula de aminoácidos exenta en lisina y rica en arginina (la cantidad de arginina es 2 veces la ingesta diaria recomendada, muy por debajo del límite tóxico para niños que es entre 300 y 700 mg/kg peso al día)

Mediante un modelo matemático estiman la lisina que pasa al cerebro en ambos grupos corroborando un flujo entre un 40 y un 50% menor de lisina hacia el sistema nervioso central en el grupo que toma la fórmula.

Además observan que la evolución desde el punto de vista neurológico es mejor en el grupo de niños que toman la fórmula.

6-Kölker S. et al, Complementary dietary treatment using lysine-free, anginine-fortified amino acid supplements in glutaric aciduria type 1-A decade of experience. Mol Genet Metab. 2012 Sep;107(1-2):72-80

Este estudio compara 2 fórmulas para GA1 comercializadas, una con el doble de arginina que la leche humana (Anamix infant) y otra con aproximadamente la misma cantidad de arginina que la leche humana (el Anamix Junior antiguo y otras fórmulas alemanas marca Milupa)

No encuentran ninguna diferencia en la evolución neurológica a lo largo de los 11 años del estudio entre los dos grupos de niños, los que toman fórmula rica en arginina y los que no, y además no se encontraron diferencias en los niveles de arginina en sangre, ya que se metaboliza muy rápido y por lo tanto es muy difícil de medir.

Las fórmulas de aminoácidos que se usan para tratar a los niños con GA1 en el primer año de vida están suplementadas con arginina (contienen el doble que la leche humana) desde hace unos 10 años. Desde esa fecha se ha visto una mejor evolución en los niños que las toman desde el nacimiento (diagnosticados por cribado neonatal). No se sabe a ciencia cierta si esta mejor evolución se debe a la menor ingesta de lisina, a la mayor ingesta de arginina o a la combinación de ambas.

Teóricamente la suplementación con arginina puede tener otros efectos beneficiosos para los niños con GA 1 además de reducir el paso de lisina al cerebro, como por ejemplo mejorar la cirulación sanguínea cerebral al ser precursor del óxido nítrico, que es un vasodilatador potente. Esto sería más importante durante procesos febriles, ya que se sabe que durante las infecciones severas los niveles de arginina bajan en cualquier persona.

Por el momento no hay ningún estudio en humanos (sí en ratones) que demuestre el beneficio de la arginina en altas dosis (mucho mayores que la cantidad que se ingiere con la fórmula) en GA1.

Tampoco se ha demostrado de forma aislada el beneficio de la arginina que contienen a mayores las fórmulas de aminoácidos, se ha demostrado que los niños que las toman junto con una dieta baja en lisina, suplementación de carnitina y tratamiento de emergencia evolucionan mejor que los que no toman fórmula.

Actualmente todas las fórmulas comercializadas contienen 90mg de arginina por cada gramo de equivalente proteico, por tanto ya no habría diferencias entre una y otra.

En los centro donde optan por poner arginina a dosis altas la dosis que recomiendan es de 200mg/kg de peso al día, que está por debajo de considerada potencialmente peligrosa. Además sí se utiliza para otras enfermedades metabólicas como los defectos de ciclo de la urea a dosis incluso de 300-400mg/kg/día en niños y no ha demostrado efectos adversos ni a corto ni a largo plazo.

Con la tecnología actual no es posible saber cuánta lisina pasa al cerebro de los niños, ni siquiera con métodos agresivos como una punción lumbar, entonces hacer un estudio para saber si pasa menos lisina en los niños que toman altas dosis de arginina es ahora mismo imposible. La única manera de hacer un estudio con ambos grupos de niños para ver si hay alguna diferencia en su evolución es compararles a lo largo de muchos años, al menos 10.

Antes de que se descubriera el tratamiento actual de la GA1 se probaron otros que fueron con el tiempo abandonados por su falta de eficacia, anticonvulsivantes , riboflavina, antioxidantes….puede que al cabo de años ocurra lo mismo con la arginina o puede que se demuestre su eficacia. Aunque no está completamente exenta de efectos adversos estos son leves, muy controlables y dependientes de la dosis.

Depende entonces de cada familia, en consenso con sus especialistas decidir si se da o no se da, sabiendo que hasta dentro de años no sabremos si hace algo o no.

No dudés en preuntar si queréis que os explique mejor alguna cosa. Un saludo a todos!
Beatriz Casado

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RIBOFLAVINA

MedicaciónPosted by Helena Fri, December 22, 2017 10:36:15

Le daría la Luna si supiese que la va a sentar bien y hubiera posibilidad de que le hiciese efecto, pero en el caso de la riboflavina se la he dado intermitentemente durante todos estos años. Cada vez que se ponía mala se la quitábamos porque le facilitaba el vómito, y se podía pasar una semana o más sin tomarla dependiendo de cuánto le durase el proceso.

LLevo sin darle la riboflavina hace meses, entre mocos, virus, toses, vacunas....me sigo preguntando si es realmente necesario, algo que favorece el vómito y que está malísimo!!!

Me he preguntado si se ha avanzado algo en el tema de si es o no recomendable etc..esto es lo que he encontrado

- En las Recomendaciones a nivel internacional de GA1 del 2016 escribían esto:
Riboflavina. "Aunque algunos individuos afectados pueden mostrar mejora bioquímica después del suplemento con riboflavina, no hay evidencia de que la riboflavina mejore el pronóstico clínico. No hay protocolos estandarizados para evaluar la respuesta a riboflavina, y no se puede predecir mediante análisis de mutación. La riboflavina también causa efectos gastrointestinales adversos tales como nausea y dolor abdominal".
https://docs.google.com/viewerng/viewer?url=http://familiaga1.com/onewebmedia/gluta%25CC%2581rica-tipo-i-pdf

- En la página de Guía metabólica la dra Serrano del Hospital Sant Joan de Deu contesta esto ante la pregunta de una madre:
"
Sin duda la carnitina es un tratamiento esencial en la AG1, se recomienda dosis entre 50-100 mg/kg/día y el objetivo del tratamiento es mantener los niveles de carnitina libre en el rango superior de la normalidad, aunque en algunos casos, y, sobre todo pasados los primeros años, se puede prescindir de realizar niveles, lo cual habla de su margen de seguridad. La administración de carnitina en los niños afectos de AG1 previene su deficiencia y garantiza su disponibilidad para la buena función mitocondrial.

En el caso de la riboflavina hay menos evidencias científicas de su efectividad, no obstante, se recomienda su suplemento diario en todas las guías. Como seguramente sabéis se trata de una vitamina del grupo B (vitamina B2).

Estamos buscando bibliografía para poder explicarte los avances sobre cuál sería su efecto biológico en las células con AG1".

en Enero de 2016 https://www.guiametabolica.org/pregunta/carnitina-riboflavina-ga1

- En mi libro de cabecera "Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades metabólicas hereditarias" 4º edición 2015 se puede leer en el capítulo 39 "Aciduria Glutárica Tipo I": "Riboflavina: Aunque esta sustancia es cofactor de la enzima deficitaria GCDH, no existe prueba científica de su valor preventivo o curativo y tan sólo en un caso se ha podido demostrar que su administración supusiera un cambio a mejor de los parámetros bioquímicos; caso de querer utilizarle, se recomienda un suplemento de 100 mg/día".



Después de esto, sólo podemos darle o no, según nos recomienden nuestros expertos en metabolismo. Hay que confiar en nuestros especialistas, individualmente cada niño es diferente y sólo teniendo todos los datos se puede dar una recomendación de este estilo.

Cómo ha sido vuestra experiencia? Se la han pautado o no? Fórmula magistral o papelinas?



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